Kako učiniti kurkumin topljivim u vodi?

Prirodni kurkuminje primarni kurkuminoidni spoj ekstrahiran iz rizoma kurkume i bio je u središtu znanstvenih istraživanja desetljećima. Ima golem potencijal primjene u područjima dodataka prehrani, farmaceutskih proizvoda i funkcionalne hrane. Međutim, dubok i uporan izazov ozbiljno ograničava njegovu praktičnu primjenu: njegova izuzetno slaba topljivost u vodi. Ova inherentna hidrofobnost glavni je uzrok njegove abnormalno niske oralne bioraspoloživosti. To predstavlja kritičnu prepreku između njegove učinkovitosti pokazane in vitro i često razočaravajućih rezultata primijećenih u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Dakle, kako učiniti kurkumin-topivim u vodi?

Zašto je kurkumin tako slabo topiv u vodi?

Hidrofobna priroda / planarna konjugirana struktura

U svom molekularnom srcu, kurkumin je lipofilna (voli-masnoću) i hidrofobna (-boji se vode) molekula. Njegova se struktura sastoji od dva aromatska fenolna prstena povezana poveznicom od sedam-ugljika koja sadrži -diketonske skupine. Ova struktura stvara veliki, planarni i visoko konjugirani sustav. U vodenim otopinama molekule vode tvore dinamičku mrežu vodikovih veza. Uvođenje hidrofobne molekule poput kurkumina remeti ovu mrežu. Kako bi se smanjio ovaj termodinamički nepovoljan poremećaj, molekule vode nastoje isključiti prirodni kurkumin, prisiljavajući molekule da se povezuju jedna s drugom, a ne s vodenim otapalom. Ovo je primarna pokretačka snaga iza njegovog taloženja iz otopine. Energija potrebna za kidanje jakih vodikovih veza vode da bi se prilagodila ne-polarna molekula kurkumina jednostavno je prevelika, što spontano otapanje čini neizvedivim procesom.

Tautomerizam i nestabilnost

Kurkumin pokazuje keto-enolni tautomerizam. U organskim otapalima i krutim stanjima prevladava stabilniji enolni oblik. Međutim, u vodenim sredinama, ravnoteža se može pomaknuti prema keto obliku. -diketonski dio u keto obliku vrlo je osjetljiv na hidrolitičku razgradnju, posebno na neutralnim do bazičnim pH razinama. Ova nestabilnost znači da čak i ako bi se mala količina prirodnog kurkumina trenutno otopila, brzo bi se razgradio u prolazne produkte poput feruloilmetana i ferulinske kiseline, kojima nedostaje puni biološki profil roditeljskog spoja. Nadalje, kurkumin je osjetljiv na fotodegradaciju kada je izložen svjetlu, dodajući još jedan sloj složenosti njegovom rukovanju i formulaciji.

Agregacija / Formiranje klastera

Simulacije molekularne dinamike i spektroskopske studije otkrile su da se kurkumin ne taloži samo kao kristalna krutina u vodi. Umjesto toga, formira topive agregate ili klastere. U koncentracijama niskim od nekoliko mikromolara, molekule kurkumina samo-se povezuju putem π-π slaganja svojih aromatskih prstenova i hidrofobnih interakcija. Ovi agregati mogu biti u rasponu od dimera i trimera do većih nano-sklopova. Ovaj fenomen agregacije dodatno smanjuje prividnu topljivost pojedinačnih monomera kurkumina i može potencijalno promijeniti njegovu biološku aktivnost. Skupljeni oblik može imati drugačiju kemijsku reaktivnost i mehanizme staničnog unosa u usporedbi s monomolekularnim oblikom, često na njegovu štetu.

Brzi metabolizam / niska bioraspoloživost

Iako nije izravan uzrok netopivosti, farmakokinetička sudbina kurkumina izravna je posljedica toga. Nakon oralnog gutanja, mali dio kurkumina koji se rasprši suočava se s brzim i opsežnim metabolizmom u jetri (faza II metabolizma) putem konjugacije putem glukuronidacije i sulfatacije. Svaki kurkumin koji izbjegne metabolizam u jetri podložan je redukciji u crijevima i daljnjoj razgradnji. Rezultat je da samo tragovi slobodnog, aktivnog kurkumina ikada dospiju u sistemsku cirkulaciju i ciljana tkiva. Studije na ljudima dosljedno pokazuju izuzetno niske razine u plazmi, čak i nakon primjene vrlo visokih doza (npr. 8-12 grama dnevno). Ova slaba bioraspoloživost čini obećavajuće in vitro aktivnosti prirodnog kurkumina uglavnom irelevantnim in vivo bez učinkovitih strategija formulacije. Stoga uspješna formulacija "kurkumina-topivog u vodi" nije samo stvaranje bistre žute otopine. Mora postići višestruki cilj: (a) fizički ili kemijski spriječiti molekularnu agregaciju, (b) povećati njegovu stabilnost protiv hidrolitičke i fotolitičke razgradnje u vodenom miljeu, (c) omogućiti jednoliku i stabilnu disperzibilnost u farmaceutski ili nutraceutski relevantnim koncentracijama, i (d) u konačnici, povećati njegovu bioraspoloživost i terapeutsku učinkovitost štiteći ga od preuranjenog metabolizma i olakšavanje njegove apsorpcije.

Kako učiniti kurkumin topljivim u vodi?

Znanstvena i industrijska zajednica razvile su sofisticirani arsenal tehnika za prevladavanje inherentnih ograničenja prirodnog kurkumina. Ove metode mogu se široko kategorizirati u pristupe fizičke, kemijske i koloidne kapsulacije.

Čvrste lipidne nanočestice (SLN) i nanostrukturirani lipidni nosači (NLC)

To su submikronski koloidni nosači gdje čvrsti lipidni matriks na sobnoj i tjelesnoj temperaturi zamjenjuje tekuće ulje nanoemulzija.

• Mehanizam: Kurkumin je otopljen ili raspršen u otopljenom lipidu. Ova se talina zatim homogenizira s vrućom vodenom otopinom surfaktanta kako bi nastala nanoemulzija, koja se nakon hlađenja skrutne u čvrste čestice. SLN-ovi koriste savršeni kristalni lipid, dok NLC-ovi koriste mješavinu čvrstih i tekućih lipida za stvaranje nesavršenije kristalne strukture koja može primiti veće opterećenje lijekom i spriječiti izbacivanje.

• Prednosti:

Nude vrhunsku stabilnost u usporedbi s liposomima i nanoemulzijama, osiguravaju kontrolirano otpuštanje i biokompatibilni su.

• Izazovi:

Mogućnost izbacivanja lijeka tijekom skladištenja zbog kristalizacije lipida i relativno nižeg kapaciteta punjenja.

Stvaranje kompleksa i molekularna inkluzija

Ovaj se pristup oslanja na izravnu interakciju-na molekularnoj razini između prirodnog kurkumina i druge molekule koja ima hidrofobnu šupljinu i hidrofilnu vanjštinu.

Kompleksiranje ciklodekstrina
Ciklodekstrini (CD) su ciklički oligosaharidi sa strukturom krnjeg stošca, koji imaju hidrofobnu unutarnju šupljinu i hidrofilnu vanjsku površinu.

• Mehanizam:

Hidrofobna molekula kurkumina je djelomično ili potpuno inkapsulirana unutar hidrofobne šupljine ciklodekstrina (npr. -ciklodekstrin, HP- -ciklodekstrin). Ovaj inkluzijski kompleks se drži zajedno hidrofobnim interakcijama. Jednom uključena, molekula kurkumina je "maskirana" od vodenog okoliša, a vanjski dio kompleksa je-topiv u vodi.

• Prednosti:

Dobro-etablirana, sigurna i skalabilna tehnologija. Može značajno poboljšati kurkumin-disperzibilan u vodi i stabilnost.

• Izazovi:

Kapacitet učitavanja ograničen je uobičajeno promatranom stehiometrijom 1:1 ili 2:1 (domaćin:gost).

Kompleksiranje fosfolipida (Phytosomes®)
Riječ je o specifičnoj tehnologiji gdje se prirodni kurkumin kompleksira s fosfolipidima, prvenstveno fosfatidilkolinom.

• Mehanizam:

Za razliku od liposoma, gdje je lijek zarobljen, u fitosomu prirodna molekula kurkumina tvori vodikov-kompleks s polarnom glavom fosfolipida. Rezultirajući kompleks je-kompatibilan s lipidima, ali, kada se rasprši u vodi, formira strukture poput-micela koje se mogu raspršiti.

• Prednosti:

Pokazalo se da značajno poboljšava apsorpciju, vjerojatno zbog poboljšane propusnosti i integracije u hilomikrone za limfnu apsorpciju, zaobilazeći metabolizam prvog-prolaska u određenoj mjeri.

• Izazovi:

Pojam "Phytosome" je patentirana tehnologija, a generičke verzije moraju osigurati pravilnu kompleksaciju.

Kemijska modifikacija

Ova strategija uključuje izravnu promjenu same molekule kurkumina kako bi se uvele funkcionalne-skupine koje otapaju vodu.

Mehanizam:

Znanstvenici su sintetizirali različite analoge i derivate kurkumina. Uobičajene izmjene uključuju:

• Ionski derivati:

Stvaranje soli spajanjem ionskih skupina. Na primjer, kurkumin se može konjugirati s aminokiselinama kako bi se stvorile esterske ili amidne veze, koje se zatim mogu pretvoriti u-soli topljive u vodi (npr. hidrokloride).

• Glikozilacija:

Vezanje molekula šećera (npr. glukoze, galaktoze) na fenolne hidroksilne skupine kurkumina radi povećanja hidrofilnosti.

• PEGilacija:

Kovalentno vezanje lanaca polietilen glikola (PEG) na kurkumin.

Prednosti:

Može stvoriti istinski molekularno otopljene oblike prirodnog kurkumina s potencijalno visokom stabilnošću.

Izazovi:

Ovo je složen sintetski proces koji postavlja regulatorna pitanja. Biološka aktivnost novog derivata mora biti temeljito potvrđena, jer modifikacija može promijeniti ili čak ukinuti izvornu farmakološku aktivnost kurkumina.

Smanjenje veličine čestica

Ovo je više fizički pristup koji povećava omjer površine-prema-volumenu čestica kurkumina, čime se poboljšava njihova kinetika otapanja i prividna topljivost.

Nanosuspenzije
Nanosuspenzija je koloidna disperzija čistih čestica lijeka stabiliziranih surfaktantima.

• Mehanizam:

Prirodni kurkumin reducira se do kristala nano-veličine (obično 100-800 nm) pomoću top-metoda prema dolje kao što su mokro mljevenje ili homogenizacija pod visokim pritiskom. Dodani surfaktanti (npr. Poloxamer 188, Tween 80) sprječavaju agregaciju nanočestica osiguravajući prostornu ili elektrostatičku stabilizaciju.

• Prednosti:

Visoko opterećenje lijekom (100% čisti lijek u jezgri), izbjegava upotrebu složenih materijala matrice, a povećana površina dovodi do brže stope otapanja.

• Izazovi:

Potencijal za Ostwaldovo sazrijevanje (veće čestice rastu nauštrb manjih) i fizička nestabilnost ako se ne pravilno stabilizira.

Zaključak

Kurkumin-topljiv u vodi važan je proizvod. Od jednostavne kemijske derivatizacije do sofisticiranih tehnika nano-inkapsulacije, arsenal dostupnih strategija danas je raznolik i moćan. Svaka metoda-bilo da se radi o kompleksiranju s ciklodekstrinima, inkapsulaciji u liposome ili PLGA nanočestice, disperziji preko čvrstih disperzija ili emulgiranju u SEDDS-nudi jedinstven skup prednosti prilagođen specifičnim primjenama, bilo u čistom funkcionalnom napitku, -dodatku prehrani visoke-potencije ili ciljanom lijeku. Učinkovitost bilo kojeg naprednog sustava isporuke u osnovi ovisi o kvaliteti i konzistenciji početnog materijala. Guanjie Biotech dobavljač je masovnog kurkumina koji igra ključnu ulogu u ovom ekosustavu. Nudimo kurkumin-topiv u vodi. Dobrodošli da se raspitate kod nas o prirodnom kurkuminu nainfo@gybiotech.com.

Reference:

[1] Anand, P., Kunnumakkara, AB, Newman, RA, & Aggarwal, BB (2007.). Bioraspoloživost kurkumina: problemi i obećanja. Molecular Pharmaceutics, *4*(6), 807–818.

[2] Begum, AN, Jones, MR, Lim, GP, Morihara, T., Kim, P., Heath, DD, Rock, CL, Pruitt, MA, Yang, F., Hudspeth, B., Hu, S., Faull, KF, Teter, B., Cole, GM i Frautschy, SA (2008.). Struktura-funkcije kurkumina, bioraspoloživost i učinkovitost u modelima neuroupale i Alzheimerove bolesti. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, *326*(1), 196–208.

[3] Kharat, M., Du, Z., Zhang, G. i McClements, DJ (2017.). Fizička i kemijska stabilnost kurkumina u vodenim otopinama i emulzijama: utjecaj pH, temperature i molekularnog okruženja. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *65*(8), 1525–1532.

[4] Liu, W., Zhai, Y., Heng, X., Che, FY, Chen, W., Sun, D. i Zhai, G. (2016.). Oralna bioraspoloživost kurkumina: problemi i napredak. Journal of Drug Targeting, *24*(8), 694–702.

[5] Maiti, K., Mukherjee, K., Gantait, A., Saha, BP i Mukherjee, PK (2007.). Kurkumin-fosfolipidni kompleks: priprema, terapijska procjena i farmakokinetička studija na štakorima. International Journal of Pharmaceutics, *330*(1-2), 155–163.

[6] McClements, DJ (2015). Sustavi dostave hranjivih tvari u nanorazmjeru za primjenu u hrani: poboljšanje bioaktivne disperzibilnosti, stabilnosti i bioraspoloživosti. Journal of Food Science, *80*(7), N1602–N1611.

[7] Mohanty, C. i Sahoo, SK (2010.). In vitro stabilnost i in vivo farmakokinetika kurkumina pripremljenog kao vodena formulacija nanočestica. Biomaterijali, *31*(25), 6597–6611.

[8] Pan, K., Zhong, Q. i Baek, SJ (2013.). Poboljšana disperzibilnost i bioaktivnost kurkumina inkapsulacijom u nanokapsule kazeina. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *61*(25), 6036–6043.

·